Clopidogrelum / Areplex / Plavix

CLOPIDOGRELUM
tabletki powlekane 75 mg

Pochodna tienopirydyny, inhibitor agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP. W nieodwracalny sposób modyfikuje strukturę płytkowego receptora ADP (prawdopodobnie poprzez wytworzenie mostka disiarczkowego między reaktywną grupą tiolową czynnego metabolitu klopidogrelu a resztą cysteinową receptora dla ADP), bezpośrednio i wybiórczo hamując wiązanie się ADP z receptorem i hamując wywoływaną przez ADP aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa. Hamuje również agregację płytek indukowaną przez innych agonistów, blokując wzmożenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP. Od pierwszego dnia stosowania klopidogrelu następuje znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek; zjawisko to narasta stopniowo i osiąga stan równowagi między 3. a 7. dniem stosowania leku. W stanie równowagi czynność płytek jest zahamowana w 40–60%. Agregacja płytek i czas krwawienia w ciągu 5 dni po odstawieniu leku powracają stopniowo do wartości wyjściowych. Po podaniu p.o. klopidogrel szybko się wchłania z przewodu pokarmowego, a spożywane jednocześnie posiłki nie mają istotnego wpływu na dostępność biologiczną leku. Klopidogrel jest ekstensywnie metabolizowany w wątrobie, a jego główny nieaktywny metabolit jest pochodną kwasu karboksylowego (stanowi ok. 85% związku występującego w osoczu). Czynny metabolit, związek tiolowy odpowiedzialny za działanie farmakologiczne leku, powstaje przez utlenienie klopidogrelu do 2-oksy-klopidogrelu i następnie jego hydrolizę. Etap utlenienia jest regulowany przede wszystkim przez izoenzymy 2B6 i 3A4 cytochromu P-450, w mniejszym stopniu również przez izoenzymy 1A1, 1A2 i 2C19. Związek ten nie jest wykrywany w osoczu. Klopidogrel i główny (nieaktywny) metabolit występujący we krwi wiążą się odwracalnie z białkami osocza (odpowiednio w 98% i 94%). Lek wydalany jest w ok. 50% z moczem i w 46% z kałem. t1/2 głównego, nieaktywnego metabolitu wynosi 8 h. U chorych z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) stężenie głównego metabolitu występującego we krwi jest mniejsze, podobnie jak hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek; wydłużenie czasu krwawienia jest jednak zbliżone do tego, które się obserwuje u osób zdrowych. U chorych z niewydolnością wątroby (klasy A i B wg Childa i Pugha) cmax się zwiększa, natomiast stężenie głównego metabolitu, wpływ klopidogrelu na indukowaną przez ADP agregację płytek i czas krwawienia nie różnią się znamiennie w porównaniu z osobami zdrowymi.

Wskazania:
Profilaktyka przeciwzakrzepowa u dorosłych w objawowej miażdżycy u chorych z zawałem serca (w okresie od kilku dni po zawale do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (w okresie od 7 dni do mniej niż 6 mies.) lub z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych oraz u chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez załamka Q), w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent podczas przeskórnej angioplastyki wieńcowej (w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym), oraz u osób ze świeżym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST leczonych zachowawczo i kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego (w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym). Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane, a ryzyko krwawienia jest niewielkie; lek stosuje się w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym.

Przeciwwskazania:
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, czynne krwawienia (związane z występowaniem wrzodu trawiennego, krwawienie wewnątrzczaszkowe). W przypadku objawów klinicznych wskazujących na wystąpienie krwawienia w czasie leczenia należy niezwłocznie oznaczyć morfologię krwi obwodowej. Ze względu na brak odpowiednich danych nie zaleca się stosowania leku w ciągu 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym. Należy zachować szczególną ostrożność u chorych z upośledzeniem czynności nerek oraz u chorych z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby – u chorych tych może występować skłonność do krwawień. Należy zachować ostrożność, stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych zmian chorobowych, i u pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy, NLPZ, w tym inhibitory COX-2, heparynę, antagonistów receptora glikoproteinowego IIb/IIIa. Jeśli chory ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania klopidogrelu u osób do 18. rż. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza żołądkowo-jelitowych i wewnątrzgałkowych). Bardzo rzadko po leczeniu klopidogrelem donoszono o występowaniu potencjalnie śmiertelnej zakrzepowej plamicy małopłytkowej, charakteryzującej się małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, skojarzoną albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. Pacjenci, którzy mają problemy z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować leku.

Działania niepożądane:
Często: krwiak, krwawienie z nosa, krwotok żołądkowo-jelitowy, biegunka, bóle brzucha, niestrawność, siniak, krwawienie w miejscu wkłucia. Niezbyt często: małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia, krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym zakończone zgonem), bóle i zawroty głowy, parestezje, krwawienia do oka, wrzód żołądka lub dwunastnicy, zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, wysypka, świąd, plamica, kwiomocz, wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofilii lub płytek krwi. Rzadko: neutropenia (w tym ciężka), zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, krwotok pozaotrzewnowy. Bardzo rzadko: zakrzepowa plamica małopłytkowa, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, granulocytopenia, niedokrwistość, choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne, omamy, stan splątania, zaburzenia smaku, ciężki krwotok, krwotok z ran operacyjnych, zapalenie naczyń, niedociśnienie, krwawienie z dróg oddechowych, skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, krwotok żołądkowo-jelitowy i pozaotrzewnowy z zejściem śmiertelnym, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, pęcherzowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski, krwawienia mięśniowo-szkieletowe, zapalenie i ból stawów, ból mięśni, kłębuszkowe zapalenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, gorączka. W przypadku przedawkowania przedłużenie czasu krwawienia. Brak swoistego antidotum. Jeśli konieczna jest szybka korekcja przedłużonego czasu krwawienia, przetoczenie masy płytkowej może odwrócić efekty działania klopidogrelu.

Interakcje:
Nie zaleca się równoległego stosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Antagoniści receptora glikoproteinowego IIb/IIIa mogą zwiększać ryzyko krwawienia – zachować ostrożność u chorych obciążonych ryzykiem wystąpienia większego krwawienia (np. po urazie lub zabiegu chirurgicznym). Kwas acetylosalicylowy nie modyfikuje hamowania agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP, którego mediatorem jest klopidogrel, natomiast klopidogrel nasila wpływ kwasu acetylosalicylowego na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednoczesne stosowanie 500 mg kwasu acetylosalicylowego 2 ×/d w ciągu jednego dnia nie przedłuża znamiennie czasu krwawienia indukowanego przez przyjmowanie klopidogrelu. Możliwa jest jednak farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym, która może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Stosowanie klopidogrelu nie wymaga modyfikowania dawki heparyny i nie zmienia wpływu heparyny na krzepnięcie krwi, a jednoczesne podawanie heparyny nie wpływa na hamowanie agregacji płytek indukowane przez klopidogrel. Możliwa jest jednak farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną, która może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Bezpieczeństwo równoległego stosowania klopidogrelu, leków trombolitycznych i heparyn oceniano u osób ze świeżym zawałem serca; częstość występowania krwawień była podobna jak u osób otrzymujących leki trombolityczne i heparyny z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utratę utajonej krwi z przewodu pokarmowego. Nie wiadomo, czy stosowanie innych NLPZ zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Nie stwierdza się interakcji farmakodynamicznych klopidogrelu z nifedypiną i atenololem. Na aktywność klopidogrelu nie wpływa stosowanie fenobarbitalu, cymetydyny ani estrogenów. Klopidogrel nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny i teofiliny. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływają na wchłanianie klopidogrelu. Metabolit klopidogrelu może hamować aktywność izoenzymu CYP2C9, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w surowicy fenytoiny, tolbutamidu i NLPZ; dane kliniczne wskazują jednak, że klopidogrel można bezpiecznie stosować w skojarzeniu z fenytoiną lub tolbutamidem. Równoległe stosowanie leków hamujących aktywność izoenzymu CYP2C19 może zmniejszać stężenie aktywnych metabolitów klopidogrelu i ograniczać jego kliniczną skuteczność; nie zaleca się równoległego stosowania tych leków. Należy unikać równoległego podawania inhibitorów pompy protonowej, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak jest danych wskazujących na to, czy inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego, takie jak antagoniści receptora H2 lub leki zobojętniające kwas żołądkowy, wpływają na działanie klopidogrelu. Nie przeprowadzono badań interakcji z klopidogrelem takich leków, jak diuretyki, β-adrenolityki, inhibitory ACE, antagoniści wapnia, leki zmniejszające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina, leki przeciwpadaczkowe, antagoniści receptora glikoproteinowego IIb/IIIa, jednak pacjenci włączani do badań klinicznych stosowali te leki równolegle z klopidogrelem bez klinicznie znaczących interakcji.

Dawkowanie:
Dorośli (także chorzy w podeszłym wieku). P.o. 75 mg 1 ×/d, niezależnie od posiłków. U chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa oraz zawał serca bez załamka Q) leczenie należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg, a następnie kontynuować podawanie dawki 75 mg/d w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75–325 mg/d. Większe dawki kwasu acetylosalicylowego mogą zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego zaleca się, aby nie przekraczały 100 mg. Nie ustalono jednoznacznie optymalnego czasu leczenia. Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej; dane z badań klinicznych wskazują na stosowanie leku do 12 mies., a maks. korzystny efekt obserwowano po 3 mies. Chorzy ze świeżym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST. Leczenie należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg 1 ×/d w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U chorych po 75. rż. leczenie należy rozpocząć bez dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować co najmniej 4 tyg. U osób z migotaniem przedsionków 75 mg 1 ×/d w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75–100 mg/d.

Preparaty:
– Agregex tabl. powlekane 75 mg 28 tabl.
– Carder tabl. powlekane 75 mg 28 tabl.
– Clopidogrel tabl. powlekane 75 mg 28 tabl.
– Plavix tabl. powlekane 75 mg 28 tabl.
– Plavix tabl. powlekane 300 mg 30 tabl.
– Trombex tabl. powlekane 75 mg 28 tabl.
– Zyllt tabl. powlekane 75 mg 28 tabl.